De geheimen van retinoblastoom

Retinoblastoom zou ontstaan als gevolg van een epigenetische afwijking die niet de genen zelf aantast, maar alleen hun expressie.

Retinoblastoom is gelukkig zeldzaam. De aandoening treft meestal kinderen onder de twee jaar, en komt nooit voor boven de leeftijd van vijf jaar. De oorzaak is gekend (het gaat over een genmutatie), evenals de behandeling. Toch blijven er over het ontstaan van deze netvlieskanker nog een aantal vraagtekens over. Zo is nu gebleken dat er een hogere incidentie is bij kinderen die in vitro zijn verwekt. De epigenetica lijkt hier een belangrijke rol te spelen. Redenen genoeg om deze aandoening onder de loep te nemen.

Deze maligne tumor van het netvlies bij jonge kinderen wordt veroorzaakt door twee gemuteerde allelen van het RB1-gen. Het gaat over een tumor-repressorgen, dat gelegen is op de lange arm van het chromosoom 13. De werking van het normaal gecodeerde eiwit RB, grotendeels verantwoordelijk voor de stabiliteit van het genoom, gaat verloren. In cellen die op jonge leeftijd een bijzonder groot potentieel hebben om zich te vermenigvuldigen, kan het wegvallen van die controle tot een groot aantal andere mutaties leiden, met een hoog risico op het ontstaan van kanker.

Dat lijkt logisch, en toch blijkt het niet met de werkelijkheid overeen te stemmen. Volgens een studie op cellen afkomstig uit netvliestumoren blijft het aantal mutaties bijzonder laag (1); gemiddeld 15 keer lager dan wat in cellen uit tumoren bij volwassenen wordt gevonden. Wat zich in het netvlies afspeelt, is dus verschillend.

Niet alleen genen

Een recente publicatie brengt nu nieuwe elementen aan (2). Het gaat over tumoren van vier jonge patiënten. Daaruit blijkt dat zonder werking van RB1 het gen dat voor het enzym proteïne kinase SYK codeert meer tot expressie komt. Dat enzym is potentieel oncogeen, en zijn productie is bij retinoblastoom significant hoger. Dat leidt niet alleen tot een originele denkpiste, maar ook tot nieuwe therapeutische mogelijkheden. Het enzym, evenals zijn inhibitoren, zijn welgekend. Sommigen werden zelfs reeds getest bij muizen met dezelfde aandoening. Resultaat: een regressie en zelfs het volledig verdwijnen van de netvliestumor bij behandelde dieren.

Merkwaardig is wel dat het gen en zijn werking wel gekend zijn. Tot nog toe was het niet onder de aandacht van de vorsers gekomen, eenvoudigweg omdat bij kinderen met aantasting van het netvlies het gen niet gemuteerd is. Alleen zijn expressie is verhoogd, omdat het eiwit dat zijn controle, en vooral zijn beperking regelt, niet aanwezig is.

Men kan zich trouwens afvragen of niet hetzelfde mechanisme betrokken is bij het ontstaan van medulloblastoom, een andere tumor – van de hersenen, ditmaal – die ook bij heel jonge kinderen voorkomt. Er zijn immers gelijkenissen tussen die twee types infantiele tumoren; één van die gelijkenissen is dat deze tumoren ontstaan uit weefsels met een ontwikkelings- en groeipotentieel (door celvermenigvuldiging) dat op deze jonge leeftijd bijzonder groot is.

De Wilms-tumor, een nefroblastoom, zou ook in deze context passen, wegens een aantal gelijkenissen: stabiel genoom en ontstaan op zeer jonge leeftijd. Maar in dit geval werd nog geen verband gelegd met een mogelijke mutatie.

Slechte controle

Aangezien deze aandoeningen bij jonge kinderen niet ontstaan als gevolg van opeenvolgende mutaties, en dus niet door een aantasting van het genoom worden veroorzaakt, moeten we hun oorzaak elders zoeken. En die ligt waarschijnlijk op het vlak van de epigenetica; met andere woorden, buiten de oorspronkelijke mutatie, gaat het niet over stoornissen ter hoogte van de genen – zoals voor tumoren bij volwassenen – maar over controlemechanismen; in dit geval (en hoofdzakelijk) over de methylering. Het gaat over de methylering op bepaalde plaatsen van genen en van eiwitten (de histonen) die er nauw mee betrokken zijn, en die de transcriptie onder controle heeft. Dat is nu juist wat door recente opzoekingen is aangetoond: RB 1 werkt op de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de hechting van kleine methylradikalen.

Met andere woorden, retinoblastoom zou ontstaan als gevolg van een epigenetische afwijking die niet de genen zelf aantast, maar alleen hun expressie; met als gevolg dat het ontstaan van cellen die zich potentieel sneller vermenigvuldigen niet meer geremd wordt, en dat kan uiteindelijk leiden tot het ontstaan van tumoren. Een gen dat die epigenetische deregulering kan ondergaan zou het BCOR-gen zijn. Zijn betrokkenheid bij de ontwikkeling van de ogen is gekend en goed gedocumenteerd.

Vraagtekens

Het epigenetische mechanisme legt wellicht het verband met de in vitro-fertilisatie (ivf). Bij baby’s die op deze wijze worden verwekt is er immers een abnormaal hoge incidentie van retinoblastoom. In een recente Franse inventaris (3) worden zes gevallen vermeld op een totaal van 15.000 geboorten, terwijl er normaliter slechts één moet worden verwacht. Gelukkig gaat het nog om zeldzame gevallen, maar ze zijn ongetwijfeld talrijker. De vraag die zich stelt, is de volgende: is de techniek zelf verantwoordelijk (er wordt vooral gedacht aan de meest ingrijpende, de icsi) of is het eerder de infertiliteit waarvoor de behandeling wordt ingesteld? Het antwoord moeten we schuldig blijven, zolang de groepen verwekte kinderen niet groter zijn dan die waarop de huidige evaluaties betrekking hebben.

Studies over bijzondere methyleringsplaatsen toonden aan dat er verschillen zijn tussen kinderen die spontaan zijn verwekt, en anderen die na ivf op de wereld kwamen. Ook kinderen die zijn verwekt na intra-uteriene bevruchting met een behandeld sperma zijn hierbij betrokken. Dat betekent dus dat alleen het contact, zij het gedurende een uur, van spermatozoïden met een cultuurbodem volstaat om subtiele verschillen te induceren bij kinderen die uit deze – minieme – manipulatie zijn ontstaan. Wat moeten we dan denken over de hoger vermelde icsi, waarbij vooraf behandelde eicellen worden bevrucht door mechanische introductie van een geïsoleerd spermatozoön in een druppel PVP (4)?

Met grotere groepen kinderen en een betere kennis van de epigenetische mechanismen zullen wellicht in de toekomst de nog talrijke vragen worden beantwoord. Wanneer? Dat moet nog blijken.

(1) Sage & M.L. Cleary. A path to retinoblastoma. Nature; 2012; 481:269-270, (2) J. Zhang, C.A. Benavente, J. McEvoy et al. A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 2012; 481:329-333., (3) V. Grandjean. Transmission transgénérationnelle des modifications épigénétiques. Communication. Congrès de la FFER. Marseille, 21 septembre 2011, (4) PVP – polyvinylpirrolidone – is een niet-toxisch doorschijnend product waarin de suspensie spermatozoïden uiteindelijk wordt vermengd, vooraleer tot ICSI over te gaan. Door de hoge viscositeit van het product kan het bevruchtende spermatozoön beter in een micropipet worden opgevangen. Toch komt een kleine hoeveelheid van het scheikundig product met het spermatozoön in de eicel terecht.

Jean-Michel DEBRY

Bron: De Artsenkrant, 32ste jaar nr. 2223, 2 maart 2012

Delen
Share on Facebook0Tweet about this on Twitter0Share on Google+0Share on LinkedIn0Email this to someonePrint this page

  1. Oogkanker: Soorten en symptomen van kwaadaardige oogtumoren08-08-2019 06:08:45
  2. Ooglidkanker: Soorten en behandeling van kanker in ooglid07-08-2019 06:08:16
  3. Ooglymfoom (intraoculair lymfoom): Kanker in oog of ogen26-04-2018 09:04:25
  4. Moedervlek in oog vrijwel zeker voorloper van oogmelanoom24-08-2017 11:08:33
  5. Dankzij Youp 34.445 voor retinoblastoomonderzoek15-06-2017 11:06:03
  6. Moleculair onderzoek naar retinoblastoom: promotie Irsan Kooi15-06-2017 11:06:18
  7. Marina Katarina Kovac – Retinoblastoom15-06-2017 11:06:50
  8. Dermoïdcyste in en rond het oog: Goedaardige tumor12-09-2016 01:09:03
  9. Uveaal maligne melanoom: Kanker in het oog12-08-2016 11:08:54
  10. “Twee keer kanker overwonnen”08-07-2016 08:07:58
  11. Inwendige en uitwendige radiotherapie bij kanker in het oog21-06-2016 07:06:45
  12. Gratis Duitse app voor retinoblastoom patiënten10-04-2016 08:04:10
  13. Retinoblastoom: Netvlieskanker08-01-2016 02:01:44
  14. Lichte oogkleur vergroot kans op zeldzaam oogmelanoom06-10-2015 02:10:14
  15. Beangstigend: zon kan ook oogkanker veroorzaken24-09-2015 09:09:06
  16. Onderzoek naar retinoblastoom is en blijft belangrijk24-09-2015 09:09:06
  17. Nieuw type oogtumor ontdekt24-09-2015 09:09:06
  18. Jong gezin overwint kanker24-09-2015 09:09:06
  19. Woordenboek retinoblastoom24-09-2015 09:09:06
  20. Ex-retinoblastoompatiënten moeten levenslang gevolgd worden24-09-2015 09:09:06
  21. Voorkeur voor MRI-onderzoek bij kinderen met netvlieskanker24-09-2015 09:09:06
  22. Project uitgelicht: Retinoblastoom24-09-2015 09:09:06
  23. De geheimen van retinoblastoom24-09-2015 09:09:06
  24. Zien met andermans ogen24-09-2015 09:09:06
  25. Peuter met kanker gered dankzij foto op Facebook24-09-2015 09:09:06
  26. Oogarts redt Britse nadat zes dokters tumor niet vonden24-09-2015 09:09:06
  27. Mirakel: tumor verdwijnt spontaan bij Britse peuter24-09-2015 09:09:06
  28. Moeder ontdekt tumoren in oog baby dankzij foto24-09-2015 09:09:06
  29. Retinoblastoom Centrum Nederland – Olifantje Elli met kunstoog24-09-2015 09:09:06
  30. Kanker in het oog24-09-2015 09:09:06
  31. Ruim zes ton voor onderzoek oogmelanoom24-09-2015 09:09:05
  32. Prognose oogkanker onderzocht.24-09-2015 09:09:05
  33. Veel voorkomende oogtumoren26-08-2015 02:08:36
  34. Ouders moeten ogen zoontje laten verwijderen om zijn leven te redden05-06-2015 08:06:32
  35. Het kan: oogkanker bij je kind opsporen met je smartphone18-02-2015 06:02:26
  36. Meisje met retinoblastoom mag naar Disneyland17-01-2015 10:01:51
  37. “Blijf vechten, ook al verklaren ze je dood”08-01-2014 11:01:39
  38. “Alexi voelt en sabbelt aan alles, het is zijn manier van kijken”05-06-2011 12:06:58
  39. Laurens (19) ziet steeds slechter en niemand kan hem helpen05-06-2011 11:06:52
  40. Kracht halen uit kinderkankerdag28-05-2011 05:05:10
  41. Nieuwe hightech-therapie tegen tumoren in het oog27-05-2011 03:05:56

Laatst bijgewerkt op 24 september 2015 – 21:36